Anemie door een gestoorde erytropoëse

Ethiologie
Een optimale erytropoëse (vorming van erytrocyten) is afhankelijk van een aantal factoren (zoals opname, transport en afgifte van ijzer en aminozuren voor de Hb-synthese, erytropoëtineproductie), die onder allerlei pathologische omstandigheden insufficiënt kunnen zijn. Een gestoorde erytropoëse kan, afhankelijk van de mate van verstoring, tot een matige of zelfs een ernstige anemie leiden.

De erytropoëse vindt voornamelijk plaats in het beenmerg. Tijdens een normaal verlopende erytropoëse neemt geleidelijk de intracellulaire hoeveelheid RNA af en Hb toe en worden de cellen bij elke deling kleiner. De kern van de erytroblast (zie afb. 4.3) wordt uitgestoten voordat de cel het beenmerg verlaat. Bij het verlaten van het beenmerg zijn de erytrocyten dus normaal van grootte maar bevatten nog wel een restje RNA. Dit RNA is 24 uur later eveneens verdwenen. Bij een levensduur van de erytrocyt van 120 dagen (ondermeer bij de mens en de hond) is het aantal RNA-houdende erytrocyten in het perifere bloed dus onder normale omstandigheden ongeveer 0,8%. Het aantal RNA-houdende erytrocyten vormt de beste maat voor de beenmergactiviteit. Is hun (absolute) aantal bij een anemische patiënt groter dan normaal, dan berust de anemie niet op een verstoorde beenmergfunctie.

Om het RNA in erytrocyten goed zichtbaar te maken wordt meestal een speciale kleuring toegepast met briljant cresylblauw. Dit precipiteert het RNA in de cel in de vorm van een netwerkje. De aldus gekleurde RNA-houdende cellen worden ‘reticulocyten’ genoemd (zie afb. 4.2). Deze kunnen onder de microscoop worden geteld in verhouding tot het aantal RNA-loze volwassen erytrocyten (= reticulocytenpercentage).

Afhankelijk van de O2-spanning van het bloed geven de nieren erytropoëtine af. Dit hormoon bevordert de differentiatie van stamcellen tot (pro)erytroblasten in het beenmerg. Bij ernstige anemie maar goed functionerend beenmerg verlopen celrijping en celdelingen bovendien sneller en wordt de kern van de erytroblast eerder uitgestoten, waarna celdelingen stoppen. De celproductie neemt dus toe en de erytrocyten, die in het bloed komen, zijn rijker aan RNA en groter (hoger MCV = ‘mean cell volume’) dan normaal uitgerijpte erytrocyten. Ze kunnen door hun grote volume meer Hb bevatten (hoger MCH = ‘mean cell hemoglobin’ = gemiddelde hoeveelheid Hb per cel) dan normaal, maar de concentratie Hb in de cel (MCHC = ‘mean cell hemoglobin concentration’) is nog beneden peil (dus lage MCHC). Deze jonge cellen zijn in een gekleurd bloeduitstrijkje goed te herkennen te midden van de normale erytrocyten groter oppervlak en blauwer (polychromatisch) door kleuring van het RNA (zie afb. 4.3).

Een gestoorde erytropoëse gaat meestal gepaard met een gering aantal erytroïde voorlopercellen in het beenmerg. Is het aantal reticulocyten in het bloed laag, maar het beenmerg wel rijk aan erytroïde voorlopers, dan is aangetoond dat het beenmerg wel erytrocyten aanmaakt. Een verklaring hiervoor is dat de anemie veroorzaakt is door bloedverlies of hemolyse, maar de tijdspanne om een regeneratief perifeer rood bloedbeeld te bewerkstelligen nog onvoldoende was. Anemie wordt veroorzaakt door een verstoring van de erytropoëse, hemolyse, bloedverlies, of een combinatie hiervan (zie § 4.2.2).

Symptomen


Diagnose
Het diagnostisch proces bij een patiënt met anemie heeft tot doel zo snel mogelijk de oorzaak van de anemie te herleiden tot een van deze vier groepen. Het bepalen van het percentage reticulocyten in het perifere bloed is een weinig invasieve, goedkope en bruikbare manier om te onderzoeken of de aanmaak van de erytrocyten gestegen is. Een gestoorde erytropoëse gaat meestal gepaard met een gering aantal erytroïde voorlopercellen in het beenmerg (zie afb. 4.3) en dus een laag aantal reticulocyten in het perifere bloed. Belangrijk is om er rekening mee te houden dat de verhoogde erytrocytenproductie na bloedverlies of hemolyse pas ongeveer 4 dagen na het ontstaan van anemie zichtbaar wordt in het perifere bloed als een toename van de reticulocyten en een stijging van de Ht (mits er geen hemolyse of bloedverlies meer plaatsvindt). In sommige gevallen is het wenselijk om al binnen deze 4 dagen vast te stellen of de erytrocytenproductie voldoende functioneert.

Het aantal reticulocyten in het perifere bloed (uitgedrukt in % of aantal/ml) wordt dus gebruikt als maat voor de activiteit van de aanmaak van erytrocyten in het beenmerg. Als er meer onrijpe erytrocyten in het perifere bloed aanwezig zijn dan normaal (referentiewaarde ongeveer 1 tot 2%), spreken we van een regeneratief rood bloedbeeld. Het bewijst dat het beenmerg productief is en dat de anemie niet aan een intrinsiek beenmergprobleem is toe te schrijven, maar veroorzaakt wordt door hemolyse of bloedverlies. Het regeneratieve rode bloedbeeld is niet alleen gekarakteriseerd door de polychromasie en het aanwezig zijn van veel grote jonge cellen naast de rijpe cellen van normale grootte (ongelijke celgrootte = anisocytose), maar vaak zijn ook enkele nog jongere, kernhoudende stadia (normoblasten) aanwezig.

Als bij een patiënt met anemie uit het bloedonderzoek blijkt dat het aantal reticulocyten in het perifere bloed niet is gestegen boven de referentiewaarde is er op dat moment geen bewijs dat er sprake is van toename van de aanmaak van erytrocyten. Dit wordt een niet-regeneratieve of non-regeneratieve anemie genoemd. Als uit de anamnese of lichamelijk onderzoek helder is dat de oorzaak van de anemie gelegen is in bloedverlies of hemolyse, is het gebruik van deze terminologie verwarrend. Het bloedonderzoek zal in de eerste vier dagen na het ontstaan van anemie door hemolyse of bloedverlies nog geen verhoogde aanmaak van erytrocyten laten zien. Als alleen de uitslag van de hematocriet en de reticulocyten wordt beoordeeld zal deze anemie als non-regeneratief geclassificeerd worden.

Maar gecombineerd met relevante informatie uit de anamnese en het lichamelijk onderzoek is in veel gevallen duidelijk dat het de zogenaamde latentietijd betreft – de tijd tussen de start van de aanmaak van erytrocyten en het verschijnen van deze cellen als reticulocyten in het perifere bloed – en de anemie niet het gevolg van een gestoorde erytropoëse.

De anemieën die op een gestoorde erytropoëse berusten, kunnen gerelateerd worden aan de volgende pathofysiologische ontstaanswegen
• verstoring van de proliferatie of differentiatie van stamcellen
• verstoring van de DNA-synthese
• verstoring van de Hb-synthese
• combinaties hiervan, zoals een secundaire non-regeneratieve anemie

Therapie


Complicaties